알츠하이머 치료에 새로운 희망, 도나네맙

알츠하이머병은 오랜 시간 동안 많은 사람들에게 큰 영향을 끼치고 있는 치매의 한 종류입니다. 이러한 치명적인 질환에 대한 효과적인 치료법은 오랫동안 고민되어 왔으나, 일리 릴리 앤드 코사페니에서 개발된 새로운 면역요법인 도나네맙(Donanemab)이 희망의 빛을 제시하고 있습니다. 도나네맙은 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드 플라크를 대상으로 하는 혁신적인 치료법으로, 이 글에서는 도나네맙의 연구 결과와 잠재력에 대해 알아보겠습니다.

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도나네맙의 연구 결과와 효과

 

 

일리 릴리 앤드 코사페니는 2013년 5월부터 2016년 8월까지 미국과 일본에서 약 100명의 경도인지능저하(MCI) 또는 경도 알츠하이머병 환자를 대상으로 제1상 임상시험을 진행했습니다. 참가자들은 양성 아밀로이드 PET 검사 결과를 가져야 했습니다. 이 7가지 그룹으로 나뉜 연구에서는 0.1 mg/kg에서 10 mg/kg 사이의 다섯 가지 정맥 주사용 용량과 플라시보 대비 안전성, 약동학 및 약리작용을 평가했습니다. 2016년 토론토에서 열린 AAIC 컨퍼런스에서, 일리 릴리는 이 시험을 완료한 평균 연령 74세의 49명 환자들의 결과를 발표했습니다. 이 중 37명은 단일 초기 용량을, 12명은 플라시보를 받았습니다. 부작용 모니터링 후 동일 용량의 월간 주사를 최대 4회 추가로 받았으며, 0.1mg/kg군은 이후 0.3mg/kg로 변환되었습니다. 뇌 내 아밀로이드 적출을 위해 가장 높은 용량 그룹이 뇌의 플라크 부하를 줄였으며, 이 그룹은 총 6명의 참가자들로 구성되어 있었습니다. 전반적으로, 기준점에서 평균 플로르베타피르 SUVR이 7개월간 0.26 감소하여 40%의 감소를 보였습니다. 이 작은 시험에서 ARIA-E 사례는 보이지 않았으나, ARIA-H의 증상이 없는 사례가 2건 있었습니다. 이 항체는 강력한 면역원성을 가지고 있었습니다. 다용량 단계에서 37명 중 6명이 춥고, 얼굴이 붉어지고, 어지러움, 발진 및 열기 등의 주사 반응을 보였으며, 혈장에서 항약 체결 항체가 확인되었습니다. 전체 시험 결과는 발행되었습니다. 10 mg/kg 용량만이 아밀로이드 적출을 감소시켰으며, 이 약물은 예상보다 짧은 반감기인 10일을 보였습니다. 대다수의 사람들이 투여 후 3개월 이내에 항약 체결 항체를 개발했습니다.

 

 

2015년 12월, 일리 릴리는 제2상 임상시험을 시작하여 미국과 일본에서 150명의 조기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행했습니다. 이 시험은 10, 20 또는 40 mg/kg의 단일 용량, 10 mg/kg를 매주 24주간 투여하는 두 번째 용량법, 10 또는 20 mg/kg를 매월 16개월간 투여하는 세 번째 용량법으로 구성되었습니다. 참가자들은 두뇌 아밀로이드 부하를 평가하기 위해 뉴클리어 이미징 테크닉인 플로르테워십 PET로 무작위로 3:1로 약물 또는 플라시보로 배정되었습니다. 2018년 AAIC에서 일리 릴리는 20 mg/kg의 6개월 치료가 평균 70 centiloids를 줄였으며, 그중 6명은 아밀로이드 양성 임계치 아래로 떨어졌다고 발표했습니다. 약 4분의 1의 참가자들이 ARIA-E를 발생시켰으며, 대부분은 무증상이었습니다. 거의 모든 환자들이 항약 체결 항체를 형성했으며, 한 명의 환자가 주사 반응을 보였습니다.

 

 

이 시험은 2019년 8월에 종료되었으며, 총 61명의 참가자가 등록되었습니다. 2019년 CTAD 컨퍼런스에서 발표된 내용에 따르면, 16개월간 10 또는 20 mg/kg의 월간 용량으로 아밀로이드가 평균 90에서 100 centiloids 감소했습니다. 높은 용량의 다섯 명의 참가자는 모두 아밀로이드 양성 임계치 아래로 떨어졌습니다. 이전 시점과 마찬가지로, 환자들의 1/4이 ARIA-E를 발생시켰으며, 두 가지 사례는 증상이 있었고, 투여가 중단된 후 해소되었습니다.

 

 

2017년 12월, 일리 릴리는 두 가지 다른 시점을 대상으로 한 두 가지 시험 약물을 조합한 TRAILBLAZER-ALZ를 시작했습니다. 이 제2상 임상시험에서는 도나네맙 단독 투여와 일리 릴리의 BACE 억제제 LY3202626와의 조합의 안전성, 내용성 및 효능을 평가했습니다. 이 시험은 기억력이 최소한 6개월 동안 악화되고, CogState 브리프 배터리에서 기준치를 충족하며, 플로르토시퍼 PET 스캔 결과가 1.15에서 1.46 SUVR 사이인 375명의 참가자들을 모집하기로 결정되었습니다. 이 범위 내에서 사람들은 1년에서 2년 사이에 감지 가능한 인지력 감소를 보이지만 아직 고도의 질병 단계에는 도달하지 않았습니다. 항체는 주사로 투여되어야 하고, BACE 억제제는 캡슐로 제공되기 때문에 이 면역 억제제의 3가지 치료군은 다음과 같았습니다: 첫 번째 그룹은 정맥 도나네맙과 경구 플라시보를 병용 투여하였고, 두 번째 그룹은 정맥 도나네맙과 경구로 LY3202626를 병용 투여하였으며, 세 번째 그룹은 정맥 및 경구 플라시보를 모두 투여하였습니다. 따라서 이 시험에서는 항체를 단독 투여하거나 BACE 억제제와의 병용 투여를 평가했으며, BACE 억제제 단독 투여는 평가하지 않았습니다. 도나네맙은 처음 3개월 동안 700 mg로 투여한 후, 이후 18개월까지 1,400 mg로 투여되었습니다. 주요 결과는 릴리가 개발한 조기기 AD를 위한 인지/기능 결합 측정인 통합 알츠하이머병 평가척도(iADRS)의 변화였습니다. 이 중에서 ADAS-Cog13, CDR-Sum of Boxes, MMSE, ADCS-iADL과 함께 아밀로이드 및 타우 PET 및 체적적 MRI도 포함되어 있습니다. 임상시험 참여의 로지스틱 부담을 줄이기 위해 이 연구에서는 글로벌 알츠하이머병 플랫폼 재단과 라이드쉐어링 회사인 리프트가 협력한 파트너십을 통해 연구 사이트로의 이동을 지원했습니다. 이 연구는 북미에서 63개 사이트에서 시작되었으며, 2020년 12월까지 운영될 예정이었습니다.

 

 

2018년 10월, 일리 릴리는 이 시험의 BACE 억제제 부분을 중단했습니다. 도나네맙 평가는 2020년 12월에 완료되었으며, 최종 등록자수는 272명이었습니다.

 

 

2021년 1월, 일리 릴리는 보도자료를 통해 TRAILBLAZER-ALZ2가 주요 결과를 얻었음을 발표했습니다. 이 제3상 시험에서 도나네맙은 iADRS에서 플라시보와 비교하여 18개월 동안 감소율이 32%로 느려진 것으로 나타났습니다. 회사는 인지력 및 기능에 대한 모든 부수적 임상 결과의 개선을 주장했으며, 모든 결과가 통계적으로 유의미하지는 않았습니다. 치료에 의해 평균 84 centiloids가 줄어든 것으로 나타난 아밀로이드 플라크의 평균적인 감소율은 기준점에서 108에서 기록되었습니다. 안전성은 이전 임상시험과 유사하게 나타났으며, 27%의 환자가 ARIA-E를 발생시켰으며, 6%가 증상을 보였습니다. AD/PD에서 발표된 데이터에 따르면 시험의 3분의 2가 치료를 받은 참가자들이 시험 종료 시점에서 아밀로이드 음성이었습니다. 도나네맙은 전두엽과 다른 지역의 타우 신경섬유뭉치 축적 속도를 늦추었습니다. 모든 부수적 임상 측정은 치료군에 유리한 방향으로 변화했으나, ADAS-Cog13만이 39%로 유의미하게 느려졌습니다. ARIA-E 외에도 치료를 받은 참가자들은 뇌 작은 출혈로 인한 표면희청 및 메스궤양 등의 증상을 경험했습니다. 두 그룹 간에 심각한 부작용이나 사망률은 차이가 없었습니다. 90%의 환자들이 항약 체결 항체를 개발했습니다. 다른 항아밀로이드 치료제와 마찬가지로 도나네맙 치료는 뇌의 용량 축소를 가속화시켰습니다. 뇌 부피의 감소는 종종 아밀로이드 제거와 연관되며, 그러나 이 효과의 정도와 도나네맙 투여와의 타이밍은 다른 원인을 가리킬 수 있으며, 가능성 있는 원인 중 하나는 염증일 수 있습니다.

 

 

2021년 7월 AAIC에서, 회사는 TRAILBLAZER-ALZ의 추가적인 데이터를 발표했습니다. 도나네맙은 처음 6개월 동안 뇌내 아밀로이드를 빠르게 감소시켰으며, 시험 종료까지 이를 유지하였습니다. 아밀로이드를 뇌 전역적 임계치 아래로 제거한 참가자들이 플라시보로 전환되어도 1년 후에는 다시 아밀로이드가 누적되지 않았습니다. 아밀로이드 클리어링을 한 사람들은 두정, 정파 및 전두엽에서 타우 부하 감소 및 혈장 ptau217의 유의미한 감소를 보여주었습니다. 시험 종료 시점에 ptau217 농도는 치료군에서 24% 감소하였으며, 플라시보에서는 6% 상승하였습니다. 사후 분석에서는 기준선 아밀로이드가 높은 사람들이 처음 6개월간 플라크 감소가 더 크지만 완전한 클리어링 확률이 더 낮았음을 보여주었습니다. 타우 축적의 감소는 완전한 아밀로이드 클리어링을 가진 사람들에서 더욱 두드러지며, 질병 후기에 영향을 받은 뇌 지역에서도 더욱 두드러졌습니다. 아밀로이드 감소의 정도는 ApoE4 양성자에서만 iADRS 임상 지점의 변화와 상관관계를 가졌습니다. 10월에는 릴리가 이 시험의 추가적인 체액 바이오마커 결과를 발표하여 혈장 GFAP가 감소한 반면 혈장 NfL이 계속 증가하는 것을 보여주었습니다. 시험 종료 시점에서 93명의 도나네맙 그룹과 18명의 플라시보 그룹의 재평가가 완료되었습니다. 이 시점에서 치료 그룹은 47%의 중등-중등도의 알츠하이머병에 대해 통계적으로 유의미한 감소율을 보였습니다.

 

도나네맙의 미래 전망

 

도나네맙에 대한 미래 전망은 매우 희망적입니다. 현재까지의 연구 결과와 임상시험 결과에 따르면 도나네맙은 알츠하이머병 치료에 대한 새로운 가능성을 보여주고 있습니다. 특히, 제3상 임상시험에서도나네맙은 기본 결과 지점인 iADRS에서 40%의 감소율을 보이며, 부가적인 임상 지표들에서도 향상을 보여주었습니다. 또한 도나네맙은 아밀로이드 플라크를 효과적으로 제거하는 데 성공하였으며, 타우 신경섬유뭉치 축적을 늦추는 것으로 나타납니다.

하지만 도나네맙이 실제 치료제로 사용될 수 있는지에 대해서는 더 많은 연구와 시험이 필요합니다. 특히 장기적인 치료 효과와 부작용, 그리고 다양한 환자 집단에 대한 효과에 대한 평가가 필요합니다. 또한 다른 치료법과의 조합이나 보완에 대한 연구도 중요합니다.

 

알츠하이머병은 현재도 치료가 어려운 복잡한 질병이며, 도나네맙이 적극적인 치료법으로 사용되기 위해서는 더 많은 연구와 시험이 더욱 필요합니다. 하지만 도나네맙은 이미 많은 연구자와 환자들에게 희망의 빛을 제공하고 있으며, 미래에 더 많은 발전이 있을 것으로 기대됩니다. 알츠하이머병의 치료에 대한 지속적인 연구와 도나네맙을 포함한 다양한 치료법의 개발이 더 나은 미래를 만들어갈 것입니다.

 

 

 

 

알츠하이머 신약 '도나네맙'에게 앞으로 거는 기대